Egyetemi tanulmányait a Wisconsin-i, a Colorado-i, majd később a Harvardi Egyetem államigazgatási intézetében folytatta. Számviteli, közgazdasági és államigazgatási diplomával a kezében, férje halálát követően visszatért Libériába. 1972 és 1973 között helyettes pénzügyminiszteri, majd 1979 és 1980 között pénzügyminiszteri pozíciót kapott. Samuel Doe államcsínyét és kormányzását élesen bírálta, ezért az ország elhagyására kényszerült. A Világbanknál, majd később neves nemzetközi pénzintézeteknél is dolgozott.
Az emigrációban töltött évek alatt azonban gyakran látogatott hazájába, ahol a diktatúra ellenes kampányai miatt tíz éves börtönbüntetésre ítélték. A börtönből csak nemzetközi nyomásra szabadulhatott. Mire véget ért a diktatúra, Libéria romokban állt. A nyolcvanöt százalékos munkanélküliség, az eladósodottság és a háborús traumák feldolgozása jelentős kihívást jelentett az új kormány számára. A 2005-ös választásokon győzedelmeskedő Sirleaf tárgyalásokat kezdett az ország adósságállományának elengedése érdekében, felállított egy bizottságot a háborús bűnök kivizsgálásához. A jelenleg hetvenkét éves elnök asszony irányítása alatt jelentősen csökkent az ország adósságállománya, megnégyszereződött a nemzeti kibocsátás és negyven százalékkal nőtt a közoktatásba beiratkozók száma. Jelenleg az egyetlen női elnök az afrikai kontinensen